Kadcyla

1 buteliuke yra 100 mg (160 mg) miltelių, skirtų paruošti, 5 ml (8 ml) trastuzumabo emtansino koncentrato, kurio koncentracija yra 20 mg / ml, po paruošimo.

Veiksmas

Vaistas nuo vėžio. Trastuzumabo emtansinas yra antikūnų ir vaistų konjugatas, kuriame yra trastuzumabo, humanizuoto anti-HER2 IgG1 monokloninio antikūno, kovalentiškai sujungto su DM1 (maytansino dariniu, mikrovamzdelių inhibitoriumi) per stabilų MCC tioeterio ryšį (4- cikloheksan-1-karboksilatą). . Emtansinas yra MCC-DM1 kompleksas. DM1 sujungimas su trastuzumabu sukelia selektyvų citotoksinių vaistų poveikį prieš HER2 per daug ekspresuojančioms naviko ląstelėms ir taip padidina DM1 tarpląstelinę koncentraciją tiesiai naviko ląstelėse. Jungiantis prie HER2, trastuzumabo emtansinas yra receptorių medijuojamas, po to seka lizosomų skaidymas, išskiriant DM1 turinčius katabolitus (pirmiausia liziną-MCC-DM1). Trastuzumabo emtansino veikimo mechanizmą sąlygoja trastuzumabo ir DM1 aktyvumas. Trastuzumabo emtansinas, kaip ir trastuzumabas, jungiasi prie receptoriaus ekstraląstelinio domeno (ECD) IV domeno, taip pat prie Fcγ receptorių ir papildo C1q. Be to, jis slopina HER2 receptoriaus ECD domeno aktyvumą, slopina fosfatidilinozitol-3-kinazės (PI3-K) kelio signalizaciją ir tarpininkauja nuo antikūnų priklausomai ląstelių citotoksiškumui (ADCC) žmogaus krūties vėžio ląstelėse, viršijančiose HER2. DM1 jungiasi prie tubulino. Slopindamas tubulino polimerizaciją, tiek DM1, tiek trastuzumabo emtansinas sukelia ląstelių sustojimą ląstelių ciklo G2 / M fazėje ir galiausiai lemia ląstelių mirtį apoptozės būdu. MCC jungiklis sumažina sisteminį DM1 išsiskyrimą ir padidina jo koncentraciją tikslinėje vietoje. Trastuzumabo emtansinas dekonjuguojamas ir katabolizuojamas proteolizės būdu ląstelių lizosomose. DM1 daugiausia metabolizuojamas CYP3A4, kiek mažiau - CYP3A5. Trastuzumabo T0,5 yra maždaug 4 dienos. Po 3 savaičių trukmės daugkartinių intraveninių infuzijų trastuzumabo emtansino nesikaupė. Amžius neturėjo įtakos trastuzumabo emtansino farmakokinetikai.

Dozavimas

Į veną. Preparatą turi paskirti gydytojas ir jis turi būti prižiūrimas sveikatos priežiūros specialistų, turinčių patirties gydant vėžį. Pacientams, vartojantiems trastuzumabo emtansiną, vėžys turi būti teigiamas HER2 - imunohistochemijos (IHC) balas 3+ arba santykis ≥2, esant hibridizacijai in situ (ISH). Bandymai turėtų būti atliekami naudojant in vitro diagnostikos (IVD) testus su CE ženklu. Jei nėra CE IVD bandymo, bandymas turėtų būti atliekamas su kitu patvirtintu bandymu. Norint išvengti medicininių klaidų, svarbu patikrinti buteliuko etiketę ir įsitikinti, kad ruošiamas ir vartojamas vaistas yra Kadcyla (trastuzumabo emtansinas), o ne Herceptin (trastuzumabas). Rekomenduojama dozė yra 3,6 mg / kg kūno svorio. švirkščiama į veną kas 3 savaites (21 dienos ciklas). Pacientai turi būti gydomi tol, kol navikas progresuoja arba pasiekia nepriimtiną toksiškumą. Pradinė dozė turi būti sušvirkšta į veną per 90 minučių. Injekcijos vietą reikia atidžiai stebėti, nes vaistas gali prasiskverbti į poodį. Jei ankstesnė infuzija buvo gerai toleruojama, kitas dozes galima skirti 30 minučių infuzija. Pacientus reikia stebėti infuzijos metu ir mažiausiai 30 minučių po jos. Infuzijos greitį reikia sumažinti arba nutraukti, jei pacientui pasireiškia su infuzija susiję simptomai. Trastuzumabo emtansino vartojimą reikia nutraukti, jei pasireiškia gyvybei pavojingos infuzijos reakcijos. Reikėtų nedelsiant naudoti vaistus nuo alerginių / anafilaksinių reakcijų į infuziją, taip pat skubios pagalbos įrangą. Jei praleidote planuotą dozę, ją reikia vartoti kuo greičiau; nelaukite kito ciklo. Dozavimo grafiką reikia pakoreguoti, kad būtų išlaikytas 3 savaičių dozavimo intervalas. Kita dozė turi būti vartojama pagal dozavimo rekomendacijas. Simptominių nepageidaujamų reakcijų valdymas gali būti periodiškas nutraukimas, dozės mažinimas arba gydymo nutraukimas. Dozės mažinimo schema (pradinė dozė 3,6 mg / kg): pirmoji dozė mažinama 3 mg / kg; antrasis dozės sumažinimas 2,4 mg / kg kūno svorio; jei reikia toliau mažinti dozę, gydymą reikia nutraukti. Dozės keitimo gairės AST ir ALT padidėjimui: 2 laipsnis (nuo> 2,5 iki ≤5 x VNR) - dozės koreguoti nereikia; 3 laipsnis (nuo> 5 iki ≤20 x VNR) - vartokite preparatą, jei AST / ALT sumažėja iki ≤ 2 laipsnio (> 2,5 iki 20 x VNR) - nutraukite gydymą. Dozės keitimo taisyklės esant hiperbilirubinemijai: 2 laipsnis (nuo> 1,5 iki ≤3 x VNR) - preparatą naudokite, kai bilirubino lygis sumažėjo iki ≤1 laipsnio. (> VNR iki 1,5 x VNR), dozės koreguoti nereikia; 3 laipsnis (nuo> 3 iki ≤10 x VNR) - naudokite preparatą, jei bilirubino koncentracija sumažėja iki ≤ 1 laipsnio (> VNR iki 1,5 x VNR), tada sumažinkite dozę (žr. dozės mažinimo grafiką); 4 laipsnis (> 10 x VNR) - pabaikite gydymą. Trombocitopenijos dozės keitimo taisyklės: 3 laipsnis (trombocitų koncentracija nuo 25 000 iki 3) - preparatą naudokite, kai trombocitų koncentracija yra ≤1. (pvz., ≥75 000 / mm3); nereikia koreguoti dozės; 4 laipsnis (3 trombocitų koncentracija) - preparatą naudokite, kai trombocitų koncentracija pasiekia ≤1. (pvz., ≥75 000 / mm3), tada sumažinkite dozę (žr. dozės mažinimo tvarkaraštį). Dozės modifikavimo principai pacientams, turintiems skilvelių disfunkciją: LVEF 45% - tęsti gydymą; KSIF nuo 40% iki ≤45%, tuo pačiu sumažinant išstūmimo frakciją - nenaudokite preparato; Pakartotinis KSIF įvertinimas per 3 savaites nutraukite gydymą, jei KSIF vis dar yra ≥10 procentinių punktų nuo pradinio lygio; simptominis CHF - nutraukite gydymą. Vaikai ir paaugliai. Vaikų ir paauglių, jaunesnių nei 18 metų, saugumas ir veiksmingumas nebuvo nustatytas, nes šiai populiacijai nėra žinomas išplitęs krūties vėžys (MBC). Specialios pacientų grupės. Pacientams, kuriems išsivysto 3 ar 4 laipsnio periferinė neuropatija, gydymą reikia laikinai nutraukti, kol ji pasieks ≤2 laipsnį; vėl pradedant gydymą, gali būti svarstoma sumažinti dozę, kaip nurodyta dozės mažinimo tvarkaraštyje. ≥ 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia; duomenų apie gydymo saugumą ir veiksmingumą ≥75 metų pacientams nustatyti nepakanka. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia; Galimas poreikis koreguoti dozę pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, negali būti nustatytas, todėl šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia. Trastuzumabo emtansinas netirtas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas; reikia gydyti atsargiai pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi dėl žinomo kepenų toksiškumo gydymo metu. Dovanojimo būdas. Preparatą turi ištirpinti ir atskiesti medicinos personalas ir sušvirkšti į veną. Jo negalima švirkšti kaip boliusą ar greitai injekuoti.

Indikacijos

HER2 teigiamo, neveikiančio lokaliai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio, anksčiau gydytų trastuzumabu ir taksanu, monoterapija kartu arba atskirai. Pacientai, kurie anksčiau buvo gydomi nuo lokaliai išplitusios ar generalizuotos ligos, arba kuriems buvo atkryčio per 6 mėnesius po adjuvantinio gydymo pabaigos.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai ar kitoms preparato medžiagoms.

Atsargumo priemonės

Klinikinių trastuzumabo emtansino tyrimų metu buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos, įskaitant plaučių uždegimą, atvejus; kai kurie buvo susiję su ūmiu kvėpavimo nepakankamumu arba buvo mirtini. Pacientams, kuriems diagnozuota ILD ar plaučių uždegimas, rekomenduojama nutraukti gydymą šiuo preparatu. Pacientams, turintiems ramybės būsenos dusulį, susijusį su išplitusio vėžio ir susijusių ligų komplikacijomis, gali padidėti plaučių komplikacijų atsiradimo rizika. Gydant preparatu, pastebėtas kepenų toksiškumas ir sunkūs kepenų ir tulžies takų sutrikimai, įskaitant mazginę regeneracinę kepenų hipertrofiją (NRH) ir mirtis dėl vaistų sukelto kepenų pažeidimo; taip pat gali būti pakenkta gretutinėms ligoms ir (arba) kartu vartojamiems vaistams, kurie gali turėti toksinį poveikį kepenims. Prieš pradedant gydymą ir prieš paskesnį vaisto vartojimą reikia stebėti kepenų funkciją. Pacientams, kurių pradinis ALT padidėjimas yra padidėjęs (pvz., Susijęs su metastazėmis kepenyse), yra kepenų nepakankamumo vystymosi tendencija ir jiems yra didesnė 3-5 laipsnio toksinio poveikio kepenims arba padidėjusio kepenų laboratorinio lygio rizika. NRH atvejai buvo diagnozuoti paėmus kepenų biopsijas. Į NRH atsiradimą reikia atsižvelgti visiems pacientams, kuriems yra kepenų kompiuterinės tomografijos klinikiniai portinės hipertenzijos požymiai ir (arba) į cirozę panašus vaizdas, tačiau serume yra normali transaminazių koncentracija ir nėra kitų cirozės požymių. Jei diagnozuojama NRH, gydymą preparatu reikia nutraukti. Jis nebuvo tirtas pacientams, kurių transaminazių koncentracija serume yra> 2,5 x VNR (viršutinė normos riba) arba kurių bendras bilirubino kiekis yra> 1,5 x VNR prieš pradedant gydymą. Jei transaminazių aktyvumas serume yra> 3 x VNR ir tuo pačiu metu bendra bilirubino koncentracija> 2 x VNR, gydymą reikia nutraukti. Gydant pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems. Gydymo metu padidėja kairiojo skilvelio disfunkcijos rizika. Trastuzumabo emtansinu gydomiems pacientams pastebėta kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas 50 metų), o pradinė KSIF vertė buvo maža (25 kg / m2). Prieš pradedant gydymą ir reguliariais laiko tarpais (pvz., Kas 3 mėnesius) reikia atlikti standartinius širdies funkcijos tyrimus (echokardiogramą arba daugiavartę radionuklidų angiografiją). Daugelio klinikinių tyrimų metu pacientų KSIF buvo ≥ 50%. Pacientai, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, sunki aritmija, reikalaujanti gydymo, buvęs miokardo infarktas ar nestabili krūtinės angina per 6 mėnesius iki atsitiktinės atrankos, arba esant ramybės būsenos dusuliui dėl pažengusios neoplastinės ligos. Pasireiškus kairiojo skilvelio sutrikimams, kitos dozės skyrimą reikia atidėti arba gydymą nutraukti. Gydymo trastuzumabo emtansinu poveikis pacientams, nutraukusiems gydymą trastuzumabu dėl su infuzija susijusios reakcijos, nebuvo tirtas; terapija su šiuo vaistu šiai pacientų grupei nerekomenduojama. Gydymą reikia nutraukti pacientams, kuriems pasireiškia sunki su infuzija susijusi reakcija, kol simptomai išnyks. Reikėtų apsvarstyti galimybę atnaujinti gydymą remiantis klinikiniu reakcijos sunkumo įvertinimu. Gydymą reikia nutraukti, jei pasireiškia gyvybei pavojinga infuzijos reakcija. Gydymo trastuzumabo emtansinu poveikis pacientams, kuriems dėl padidėjusio jautrumo trastuzumabas buvo nutrauktas, netirtas; Šiems pacientams nerekomenduojama vartoti trastuzumabo emtansino. Pacientus reikia stebėti dėl padidėjusio jautrumo / alerginių reakcijų, kurių simptomai gali būti tokie patys kaip su infuzija susijusios reakcijos; pastebėtos sunkios anafilaksinės reakcijos. Jei pasireiškia padidėjęs jautrumas (su padidėjusia reakcija vėlesnių infuzijų metu), gydymą trastuzumabo emtansinu reikia nutraukti.Dėl hemoraginių reiškinių (įskaitant CNS, kraujavimą iš kvėpavimo takų ir virškinimo trakto) rizikos reikia būti atsargiems, o kartu su antikoaguliantais ar antitrombocitiniais vaistais reikia apsvarstyti papildomą stebėjimą. Prieš kiekvieną trastuzumabo emtansino dozę rekomenduojama stebėti trombocitų kiekį. Pacientus, kuriems yra trombocitopenija (≤ 100 000 / mm3), ir pacientus, kurie gydomi antikoaguliantais (pvz., Varfarinu, heparinu, mažos molekulinės masės heparinais), reikia atidžiai stebėti gydant trastuzumabo emtansinu. Trastuzumabo emtansinas nebuvo tirtas pacientams, kurių trombocitų skaičius ≤ 100 000 / mm3 prieš pradedant gydymą. Esant trombocitopenijos paūmėjimui iki 3 ar didesnio laipsnio (3), preparato vartoti negalima, kol toksiškumas nesumažės iki 1 laipsnio (≥75 000 / mm3). Klinikinių trastuzumabo emtansino tyrimų metu pasireiškė 1 laipsnio periferinė neuropatija, daugiausia sensorinė. Pacientai, kurių ≥ 3 laipsnio periferinė neuropatija, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo. Pacientų, sergančių 3 ar 4 laipsnio periferine neuropatija, gydymas turi būti periodiškai nutraukiamas, kol komplikacija sumažės iki ≤2 laipsnio. Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl neurotoksiškumo požymių. Siekiant pagerinti biologinių preparatų atsekamumą, paciento byloje turi būti aiškiai užrašytas (arba nurodytas) vartojamo vaisto prekės pavadinimas. Vaisto saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų nebuvo nustatytas, nes išplitęs krūties vėžys šioje populiacijoje nerastas. Jo negalima švirkšti kaip boliusą ar greitai injekuoti.

Nepageidaujama veikla

Labai dažni: šlapimo takų infekcija, trombocitopenija, anemija, hipokalemija, nemiga, periferinė neuropatija, galvos skausmas, kraujavimas, kraujavimas iš nosies, kosulys, dusulys, stomatitas, viduriavimas, vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, pilvo skausmas. , bėrimas, raumenų ir kaulų skausmas, artralgija, mialgija, nuovargis, karščiavimas, astenija, šaltkrėtis, padidėjęs transaminazių kiekis. Dažni: neutropenija, leukopenija, padidėjęs jautrumas, galvos svaigimas, disgeuzija, atminties sutrikimas, sausų akių sindromas, konjunktyvitas, regos sutrikimai, padidėjęs ašarojimas, kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, hipertenzija, dispepsija, kraujavimas iš dantenų, odos niežėjimas, alopecija, nagų liga , delnų ir padų eritrodezestezija, dilgėlinė, periferinė edema, šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas, su infuzija susijusios reakcijos (odos paraudimas, šaltkrėtis, karščiavimas, dusulys, žemas kraujospūdis, švokštimas, bronchų spazmas, tachikardija). Nedažni: plaučių uždegimas (ILD), toksinis poveikis kepenims, kepenų nepakankamumas, mazginė regeneracinė hipertrofija, vartų hipertenzija, injekcijos vietos ekstravazacija (eritema, švelnumas, odos dirginimas, skausmas ar patinimas). Be to, pastebėta hiperbilirubinemija. Klinikinių tyrimų metu transaminazių koncentracija serume (1–4 laipsniai) padidėjo gydant trastuzumabo emtansinu ir paprastai buvo laikina. Transaminazių aktyvumo padidėjimas dažniausiai buvo trumpalaikis, didžiausias aštuntą dieną po vaisto vartojimo. Vėliau toksiškumas sumažėjo iki 1 laipsnio arba išnyko prieš kitą ciklą. Taip pat pasireiškė kumuliacinis poveikis (pacientų, kuriems padidėjo 1-2 laipsnio ALT / AST koncentracija, procentas padidėjo vėlesnių ciklų metu). Pacientams, kurių transaminazių koncentracija padidėjo, daugumai pacientų per 30 dienų nuo paskutinės trastuzumabo emtansino dozės sumažėjo arba pasveiko 1 laipsnio toksiškumas. Kairiojo skilvelio disfunkcija nustatyta 2,2% pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose. Daugeliu atvejų 1 ar 2 laipsnio KSIF sumažėjimas buvo besimptomis. 3 ar 4 laipsnio toksiškumas pastebėtas 0,4% pacientų, paprastai per pradinius gydymo ciklus (1–2). Pranešta apie sunkius (≥ 3 laipsnio) hemoraginius reiškinius 2,2% visų pacientų. Klinikinių tyrimų metu trombocitopenija pasireiškė 24,9% pacientų ir buvo dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios gydymas buvo nutrauktas. Klinikinių tyrimų metu trombocitopenijos dažnis ir sunkumas buvo didesnis azijos pacientams. Kai kurie pacientai, kuriems atsirado šios komplikacijos, taip pat buvo gydomi antikoaguliantais. Buvo mirtinų kraujavimo epizodų ir sunkių kraujavimo komplikacijų, įskaitant kraujavimą iš CNS. 5,3% pacientų buvo nustatyta, kad antikūnų anti-trastuzumabo emtansino.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėščioms moterims trastuzumabo emtansino vartoti nerekomenduojama. Prieš pastojant, moterys turėtų būti informuojamos apie žalos vaisiui galimybę. Tačiau pastojusios pacientės turėtų nedelsiant kreiptis į gydytoją. Jei nėščia moteris gydoma trastuzumabo emtansinu, rekomenduojama atidžiai stebėti daugiadisciplininę grupę. Trastuzumabas, vartojamas nėščiai moteriai, gali pakenkti vaisiui ar mirti. Nėščių moterų, gydytų šiuo preparatu, vaikams buvo pranešta apie oligohidramnio atvejus, kai kurie iš jų sukėlė mirtiną plaučių hipoplaziją. DM1, citastoksinis trastuzumabo emtansino komponentas, gali būti teratogeniškas ir potencialiai embriotoksinis. Prieš pradėdamos gydymą trastuzumabo emtansinu, moterys turėtų nutraukti žindymą. Pacientai gali pradėti žindyti praėjus 7 mėnesiams po gydymo nutraukimo. Vaisingo amžiaus moterys gydymo vaistu metu ir 7 mėnesius po paskutinės trastuzumabo emtansino dozės turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Efektyvius kontracepcijos metodus taip pat turėtų naudoti vyrai ar jų partnerės moterys.

Komentarai

Pacientai, kuriems pasireiškia su infuzija susijusios reakcijos, neturėtų vairuoti ar valdyti mechanizmų, kol šie simptomai neišnyks. Informacija parengta remiantis SPC 2017.07.13 Dabartinį PCS galima rasti svetainėje www.roche.pl.

Sąveika

In vitro metabolizmo tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis rezultatai rodo, kad DM1 daugiausia metabolizuojamas fermento CYP3A4, kiek mažiau - CYP3A5. Reikia vengti vartoti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., Ketokonazolą, itrakonazolą, klaritromiciną, atazanavirą, indinavirą, nefazodoną, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, telitromiciną ir vorikonazolą), nes tai gali padidinti DM1 kiekį ir toksiškumą. Reikėtų apsvarstyti alternatyvų vaistinį preparatą, kuris neslopina arba tik šiek tiek slopina CYP3A4. Jei negalima išvengti kartu vartojamų stiprių CYP3A4 inhibitorių ir, jei įmanoma, apsvarstykite galimybę atidėti trastuzumabo emtansino vartojimą tol, kol CYP3A4 inhibitoriai bus pašalinti iš apyvartos (maždaug 3 inhibitorių pusinės eliminacijos laikas). Tačiau jei kartu vartojamas stiprus CYP3A4 inhibitorius ir negalima atidėlioti gydymo trastuzumabo emtansinu, tokiais atvejais pacientą reikia atidžiai stebėti dėl galimo nepageidaujamo poveikio.

Preparate yra medžiagos: Trastuzumabo emtansinas