Jo atradimai, aprašyti straipsnyje, paskelbtame šio trečiadienio skaitmeniniame leidinyje „Cell“, apima molekulės, saugančios neuronus nuo pesticidų pažeidimo, identifikavimą.
„Pirmą kartą mes panaudojome žmogaus kamienines ląsteles, gautas iš pacientų, sergančių Parkinsono liga, norėdami parodyti, kad genetinė mutacija kartu su pesticidų ekspozicija sukuria„ dvigubo pataikymo “scenarijų, sukuriant laisvuosius radikalus neuronuose, kurie išjungia molekulinius kelius. specifinės, sukeliančios nervinių ląstelių mirtį “, - aiškina mokslų daktaras Stuartas Liptonas., profesorius ir Del E. Webb Sanfordo centro - Burnhamo neurologijos senėjimo ir kamieninių ląstelių tyrimų instituto direktorius ir vyriausiasis tyrimo autorius.
Iki šiol pesticidų ir Parkinsono ligos ryšys daugiausia buvo grindžiamas gyvūnų tyrimais ir epidemiologiniais tyrimais, kurie parodė padidėjusią patologijų riziką tarp ūkininkų, kaimo gyventojų ir kitų, veikiančių žemės ūkio chemikalų.
Naujame tyrime Liptonas kartu su Rajesu Ambasudhanu, „Del E. Webb centro“ Arizonos mokslinio tyrimo profesoriumi, ir Rudolfu Jaenischu, Whitehead biomedicininių tyrimų instituto įkūrėju nariu Kembridže, Masačusetso valstijoje, ir prof. Masačusetso technologijos instituto (MIT) biologijoje buvo naudojamos Parkinsono pacientų odos ląstelės, turinčios geno, koduojančio baltymą, vadinamą alfa-sinukleinu, mutaciją.
Alfa-sinukleinas yra pagrindinis baltymas, randamas Lewy kūnuose, baltymų grupėse, kurios yra patologinis Parkinsono ligos požymis. Naudodamiesi paciento odos ląstelėmis, tyrėjai sukūrė indukuotas pluripotencines žmogaus ląsteles (hiPSC) su ta mutacija ir tada pakoregavo alfa-sinukleino mutaciją kitose ląstelėse.
Toliau šio darbo autoriai perprogramavo visas šias ląsteles ir pavertė jas specifinio tipo nervų ląstelėmis, kurios yra pažeistos sergant Parkinsono liga, neuronais, vadinamais A9, tokiu būdu sukuriant du identiškų neuronų rinkinius visais aspektais, išskyrus mutaciją. alfa-sinukleinas, kuriame yra dopamino.
„Normalių ir mutantų neuronų veikimas pesticidais, įskaitant parakvatą, manebą ir rotenoną, ląstelėse sukėlė perteklių laisvųjų radikalų, turinčių mutaciją, todėl buvo pažeisti dopamino turintys neuronai, dėl kurių ląstelės žuvo“, - sakė Frankas Soldneris., Jaenisch laboratorijos mokslinis tyrėjas ir tyrimo bendraautorius.
„Del E. Webb Center“ tyrėjas ir darbo autorius Scottas Ryanas pridūrė, kad kenksmingas šių pesticidų poveikis pastebėtas trumpai veikiant dozėmis, žymiai mažesnėmis už tas, kurias priima JAV aplinkos apsaugos agentūra (EPA)., sutrumpintai anglų kalba).
Galimybė naudotis genetiškai suderinamais neuronais, išskyrus vieną mutaciją, supaprastina genetinio indėlio į pesticidų sukeltą neuronų mirtį aiškinimą. Šiuo atveju tyrėjai sugebėjo nustatyti, kaip ląstelės, turinčios mutaciją, veikdamos pesticidus, sutrikdo pagrindinį mitonkodrialinį kelią, vadinamą MEF2C-PGC1alfa, kuris paprastai apsaugo neuronus, kuriuose yra dopamino.
Laisvieji radikalai užpuolė MEF2C baltymą, dėl ko prarandama šio kelio funkcija, nes priešingu atveju jis būtų apsaugojęs nervų ląsteles nuo pesticidų. „Kai supratome kelią ir molekules, kurias pakeitė pesticidai, mes panaudojome didelio efektyvumo testą, kad nustatytume molekules, kurios galėtų slopinti laisvųjų radikalų poveikį kelyje“, - teigė Liptonas.
Viena iš identifikuotų molekulių buvo izoksazolis, kuris apsaugojo mutantus neuronus nuo ląstelių žūties, kurią sukėlė analizuoti pesticidai. Keliuose JAV vaistų agentūros (FDA) patvirtintuose vaistuose yra izoksazolo darinių, kurie rodo, kad šie atradimai, pasak Liptono, gali turėti klinikinių padarinių pakartotiniam šių vaistų vartojimui Parkinsono ligos gydymui.
Nors tyrimas aiškiai parodo ryšį tarp mutacijos, aplinkos ir dopamino turinčių neuronų žalos, jis neatmeta, kad svarbios ir kitos mutacijos bei keliai. Komanda planuoja ištirti papildomus molekulinius mechanizmus, kurie parodo, kaip genai ir aplinka sąveikauja, kad prisidėtų prie Parkinsono ligos ir kitų neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir amiotrofinė šoninė sklerozė.
"Remdamiesi žiniomis apie mutacijas, kurios predisponuoja asmenį šioms ligoms, ateityje tikimės numatyti, kas visų pirma turėtų vengti aplinkos poveikio. Be to, galėsime nustatyti pacientus, kuriems gydymas gali būti naudingas. specifinės, kurios gali užkirsti kelią, gydyti ar galbūt išgydyti šias ligas “, - padarė išvadą Liptonas.
Šaltinis: www.DiarioSalud.net
