Interleukinas-6 yra viena iš svarbiausių signalinių molekulių, kurias gamina imuninės sistemos ląstelės. Nors interleukinas-6 turi daugiakryptį poveikį, jo pagrindinė užduotis yra koordinuoti uždegiminį procesą organizme, kurio metu jo koncentracija padidėja iki 100 kartų.
Turinys:
- Interleukinas-6 - vaidmuo organizme
- Interleukinas-6 - aktyvacijos mechanizmas
- Interleukinas-6 - geležies apykaita
- Interleukinas-6 - autoimuninės ligos
- Interleukinas-6 - nutukimas ir kitos medžiagų apykaitos ligos
- Interleukinas-6 - psichikos sutrikimai
- Interleukinas-6 - nustatymas laboratorijoje
- Interleukinas-6 - nustatymas laboratorijoje
- Interleukinas-6 - tikslinės terapijos
Interleukinas-6 (sutrumpintas IL-6) yra signalinė molekulė, priklausanti citokinų grupei. IL-6 daugiausia gamina ir išskiria imuninės sistemos ląstelės, tokios kaip:
- monocitai
- makrofagai
- limfocitai
Be to, ne imuninės ląstelės, tokios kaip:
- fibroblastai
- keratinocitai
- chondrocitai
- osteoblastai
- endotelis
Be to, kai kurios vėžinės ląstelės gali gaminti IL-6.
Interleukinas-6 - vaidmuo organizme
IL-6 pirmą kartą buvo nustatytas kaip B ląstelių diferenciacijos faktorius. Vėliau atlikti tyrimai parodė, kad IL-6 turi daugiau krypčių ir sisteminių efektų, tokių kaip:
- uždegiminio atsako inicijavimas ir vystymas
- indukuojantis baltymų sintezę, vadinamasis ūminė fazė
- kaulų čiulpų kamieninių ląstelių stimuliavimas, ypač iš granulocitų ir makrofagų linijų
- kaulų apykaitos reguliavimas aktyvinant osteoklastus
- T ląstelių aktyvinimas ir diferenciacija
- pogumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies stimuliavimas
- sukeliantis pirogeninį efektą didinant kūno temperatūrą ir stimuliuojant prostaglandinų gamybą
Įdomu tai, kad įrodyta, kad IL-6 yra dvigubo aktyvumo citokinas, o tai reiškia, kad, viena vertus, jis gali turėti priešuždegiminį poveikį, aktyvuodamas vadinamąjį klasikinio signalo kelio, jis dalyvauja žarnyno epitelio ląstelių dauginime ir slopina jų užprogramuotą mirtį (apoptozę). Kita vertus, jis sukelia uždegimą skatinantį poveikį, suaktyvindamas vadinamąjį signalizavimo kelius, tada suaktyvina imuninę sistemą.
Fiziologinėmis sąlygomis IL-6 lygis kraujyje yra žemas. Pagrindinis veiksnys, stimuliuojantis IL-6 gamybą, yra bakteriniai (pvz., LPS) ir virusiniai antigenai. Esant mikrobų infekcijai ar audinių pažeidimams, kuriuos sukelia, pavyzdžiui, trauma, išsivysto ūmus imuninis atsakas ir smarkiai pakyla IL-6 lygis.
Interleukinas-6 - aktyvacijos mechanizmas
Mikrobinius antigenus atpažįsta ląstelių TLR receptoriai (į rinkliavą panašūs receptoriai), randami, be kita ko, makrofagų paviršiuje. Be to, neinfekciniai agentai, tokie kaip audinių pažeidimai, kuriuos sukelia nudegimai, gali sukelti ląstelių lizę, kurią taip pat gali atpažinti TLR. TLR aktyvacijos, sukeliančios IL-6 ekspresiją ląstelėje, pasekmė.
Kepenys ilgą laiką buvo laikomos pagrindiniu IL-6 tiksliniu organu. Kepenys greitai reaguoja į IL-6 buvimą sintezuojant baltymus, vadinamuosius ūminė fazė, kuri apima: C reaktyvų baltymą (CRP), amiloido A serumą (SAA), fibrinogeną, hepcidiną, haptoglobiną ir alfa-1-antitripsiną. Todėl klinikinėje praktikoje uždegimo sunkumui įvertinti naudojama ūmios fazės baltymų koncentracija kraujyje.
Tada IL-6 suaktyvina daugybę imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir B ląstelės, kurios transformuojasi į antikūnus gaminančias plazmos ląsteles. Kai IL-6 pasiekia kaulų čiulpus, jis stimuliuoja kraujo kamieninių ląstelių diferenciaciją, įskaitant trombocitus išleidžiančių megakarariocitų brendimas. Trombocitų padidėjimas būdingas uždegimui.
Naudodamas pirmiau minėtus mechanizmus, IL-6 inicijuoja ir reguliuoja ūminį uždegiminį atsaką ir palengvina jo progresavimą į nuolatinę fazę. Pailginant nuolatinę fazę, audiniuose kaupiasi imuninės sistemos ląstelės ir jos sunaikinamos. Taigi, IL-6 gamyba turi būti griežtai reglamentuota, nes dėl netinkamo jo kiekio gali išsivystyti uždegiminės ligos, tokios kaip vėžys ar autoimuninės ligos.
Interleukinas-6 - geležies apykaita
IL-6 indukuoja hepcidino gamybą, kuri įtakoja geležies kiekio reguliavimą, veikdama geležies transportavimo mechanizmus. Taigi hepcidinas slopina geležies išsiskyrimą iš makrofagų ir hepatocitų, taip pat jo reabsorbciją žarnyne.
Šis mechanizmas turi savo biologinį pagrindimą, nes infekcijos metu geležies trūkumas riboja mikroorganizmų dauginimąsi ir yra vienas iš priešinfekcinės gynybos mechanizmų.
Ilgalaikio uždegimo ir hepcidino pertekliaus pasekmė yra anemija, susijusi su lėtinėmis ligomis.
Interleukinas-6 - autoimuninės ligos
IL-6 palengvina įgyto imuninio atsako vystymąsi ir nukreipia jo eigą. Skirtingos Th limfocitų (pagalbininkų) populiacijos vaidina svarbų vaidmenį imuniniame atsake, o jas suaktyvinus tinkamais citokinais, jos gali diferencijuotis tam tikra imuninio atsako kryptimi.
IL-6 sukelia Th limfocitų diferenciaciją į Th17 limfocitus, kurie prisideda prie apsaugos nuo bakterinių ar grybelinių infekcijų. Kita vertus, IL-6 slopina diferenciaciją nuo Th1 limfocitų, kurie vaidina svarbų vaidmenį imuninėje homeostazėje.
Manoma, kad reguliavimo sutrikimas Th17 limfocitų naudai yra susijęs su autoimuninių ligų vystymusi, nes tai sutrikdo imuninę toleranciją savo audiniams. Todėl, nors IL-6 gali apsaugoti nuo daugelio infekcinių ligų, atrodo, kad jo veikla yra raktas į autoimuninių ligų patomechanizmo supratimą.
Šiuos pastebėjimus patvirtina tyrimai su pelėmis ir žmonėmis, kurių metu blokuojant IL-6 gamybą, sumažėja polinkis į Castleman'o ligą, reumatoidinį artritą ar sisteminę raudonąją vilkligę.
Interleukinas-6 - nutukimas ir kitos medžiagų apykaitos ligos
Šiuo metu teigiama, kad nutukimas yra liga, kurią lydi žemo laipsnio lėtinis uždegimas. Patologiniame riebaliniame audinyje esantys uždegimą skatinantys makrofagai yra vienas svarbiausių IL-6 šaltinių žmonėms, turintiems perteklinį kūno svorį.
Iš riebalinio audinio gautas IL-6, be kitų, gali turėti neigiamą poveikį organizmo medžiagų apykaitai. dėl per didelės lipolizės ir trigliceridų išsiskyrimo bei sumažėjusio jautrumo insulinui. Įrodyta, kad IL-6 koncentracija kraujyje stipriai koreliuoja su nutukimu, atsparumu insulinui ir metaboliniu sindromu.
Interleukinas-6 - psichikos sutrikimai
Labai dažnai autoimuninėmis ar medžiagų apykaitos ligomis sergantys žmonės kenčia nuo lėtinio nuovargio, miego sutrikimų ir per didelio mieguistumo dieną.
Viena iš priežasčių gali būti imuninio uždegimo kelio, kurį inicijuoja IL-6, aktyvinimas, kuris veikia kaip ryšys tarp imuninės sistemos ir nervų sistemos. Taigi jis turi galimybę reguliuoti neurohormoninę ekonomiką.
Įdomu tai, kad IL-6 koncentracija organizme sinchronizuojama su paros ritmu, kai jo koncentracija dieną būna mažesnė, o naktį didesnė. Tai gali paaiškinti kai kuriuos mieguistumo pasireiškimus ne fiziologiniu lygiu visą dieną.
Uždegimo, ypač IL-6, gebėjimas paveikti neurotransmiterių, tokių kaip serotoninas, lygį leido daryti prielaidą, kad uždegimą skatinantys citokinai gali būti siejami su psichikos sutrikimais, tokiais kaip depresija ar šizofrenija. IL-6 gali paveikti medžiagų apykaitos kelius smegenyse:
- pagumburio-hipofizio-antinksčių (HPA) ašies suaktyvėjimas, dėl kurio padidėja streso hormono - kortizolio sekrecija.
- mažinant serotonino ir melatonino kiekį dėl triptofano perėjimo į kinurenino kelią (triptofanas yra serotonino ir paskui melatonino sintezės pirmtakas)
- neurogenezė, t. y. naujų nervinių ląstelių kūrimo procesas (ypač hipokampe)
Įrodyta, kad depresija sergantys žmonės padidina imuninės sistemos ląstelių aktyvumą ir padidina IL-6 koncentraciją kraujyje.
Šiuos pastebėjimus patvirtina ir laboratorinių žiurkių, kurioms po oda buvo švirkščiami tam tikri citokinų mišiniai, tyrimai.
Graužikams tai sukėlė depresijai būdingus simptomus - nuovargį, nemigą ir apetito stoką. Mokslinėje literatūroje tai vadinama „uždegimine depresijos teorija“.
Įrodyta, kad didesnis IL-6 lygis vaikystėje (kuris gali atsirasti, pavyzdžiui, dėl trauminės patirties) yra susijęs su padidėjusia depresijos ir psichozės išsivystymo rizika suaugus. Padidėjęs IL-6 lygis pastebimas ir žmonėms, sergantiems sunkia šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu. Įdomu tai, kad po gydymo ir remisijos metu jo lygis žymiai sumažėja.
Interleukinas-6 - nustatymas laboratorijoje
Tyrimai rodo, kad priešuždegiminių citokinų, įskaitant IL-6, koncentracijos padidėjimas vyresnio amžiaus žmonėms yra 2-4 kartus didesnis, palyginti su jaunais. Šis reiškinys vadinamas „uždegimu“, kuris yra senėjimą lydintis uždegimas.
Nors molekulinis šio reiškinio pagrindas dar nėra išaiškintas, manoma, kad jis, be kitų, gali atsirasti dėl lytinių hormonų koncentracijos pokyčiai su amžiumi, nes nuo jų priklauso IL-6 gamyba.
Padidėjęs IL-6 kiekis kraujyje stebimas pacientams po menopauzės ir andropauzės. Manoma, kad IL-6 koncentracijos padidėjimas su amžiumi gali būti viena iš senėjimo sutrikimų priežasčių, panašių į lėtinio uždegimo simptomus, tokius kaip osteoporozė, anemija ar CRP baltymų padidėjimas.
Interleukinas-6 - nustatymas laboratorijoje
Uždegiminėmis sąlygomis IL-6 koncentracija gali padidėti iki 100 kartų, todėl jo koncentracija kraujyje gali būti jautrus, bet nespecifinis uždegimo rodiklis. IL-6 koncentracija nustatoma iš nevalgiusio veninio kraujo.
IL-6 koncentracija gali padidėti:
- sergant autoimuninėmis ligomis, pvz., reumatoidiniu artritu, jaunatviniu idiopatiniu artritu, uždegiminėmis žarnyno ligomis
- neoplastiniai, pvz., kolorektalinis vėžys, kepenų vėžys, limfomos
- neurodegeneracinės ligos, pvz., Alzheimerio liga
- plaučių ligos, tokios kaip astma
- bakterinės ir virusinės infekcijos
- medžiagų apykaitos ligos, pvz., nutukimas, 2 tipo cukrinis diabetas, metabolinis sindromas
- lėtinės ligos anemija
- psichikos sutrikimai, pvz., depresija, šizofrenija
- osteoporozė
- trombozė
- transplantato atmetimo reakcijos
- akušerijos komplikacijos
Klinikinėje praktikoje vertinant IL-6 koncentraciją kraujyje, galima:
- infekcijos sunkumo įvertinimas
- sepsio diagnozė, ypač naujagimiams
- ūminio pankreatito ir pneumonijos prognozės įvertinimas
- ankstyvas transplantacijos atmetimo rizikos vertinimas
- paciento būklės stebėjimas po operacijų
- gresiančio nėštumo stebėjimas
Interleukinas-6 - tikslinės terapijos
Atsižvelgiant į tai, kad IL-6 sukeltas uždegimas lydi daugelį lėtinių ligų, tai gali būti svarbus terapinis taikinys. T.
ocilizumabas yra humanizuotas monokloninis IgG antikūnas, nukreiptas prieš IL-6 receptorius. Susijungdamas su receptoriumi, tocilizumabas blokuoja jo signalą per IL-6.
Klinikiniai tyrimai su tocilizumabu prasidėjo 1990-ųjų pabaigoje, o pirmą kartą oficialiai patvirtinti Castleman'o ligos gydymui Japonijoje 2005 m.
Nuo to laiko tocilizumabas buvo naudojamas kaip pirmos eilės biologinė terapija vidutinio sunkumo ir sunkiam reumatoidiniam artritui gydyti daugiau kaip 100 šalių ir jaunatviniam idiopatiniam artritui Japonijoje, Indijoje, JAV ir Europos Sąjungoje.
Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, siekiant įvertinti tocilizumabo veiksmingumą sergant kitomis lėtinėmis ligomis.
Kitas antikūnas, blokuojantis IL-6 kelią, yra sirukumabas, kuriam šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai gydant depresinius sutrikimus.
Literatūra:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. 2012 m. PWN
- Borovcaninas M. M. ir kt. Interleukinas-6 sergant šizofrenija - ar yra terapinis reikšmingumas? Psichiatro frontas. 2017 m., 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. ir Puszczewicz M. Nuovargis ir interleukinas 6 - daugialypiai santykiai. Reumatologija 2015, 53, 4, 207–212.
- Narazaki M. ir Kishimoto T. Dviejų veidų citokinas IL-6 priimančiosios gynyboje ir ligose. Int J Mol Sci. 2018 m., 19 (11), 3528.
- Kontny E. ir Maśliński W. Interleukina 6 - biologinė reikšmė ir vaidmuo reumatoidinio artrito patogenezėje. Reumatologija 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. ir Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 ir ilgaamžiškumas. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. ir kt. Il-6 prognostinio naudingumo įvertinimas uždegiminėje reakcijoje. Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos slauga 2015, 1 (1), 31–38.
Skaitykite daugiau šio autoriaus straipsnių
